THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM
KHÔNG STEROID
(NSAIDs- non-steroidal anti-inflammatory drug)
Tải bản PDF xem tốt hơn: Tải về
Tài liệu tham khảo:
1.Các NSAID Ths. Bs Nguyễn Phúc Học: Tải về
2. TS.Trần Thanh Tùng-Bộ môn dược -DHY HN: Tải về
3. Thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm-Biên soạn: Ths Võ Hồng Nho: Tải về
Sách:
1.Dược lý YHN: Tải về
2.Bài giảng YHN: Tải về
3.Dược lâm sàng-nguồn bách khoa y học:Tải về
A. Đại cương về thuốc chống viêm không steroid
- Thuốc chống viêm không steroid- NSAIDs(non-steroidal anti-inflammatory drug ) là một nhóm thuốc bao gồm các thuốc có hoạt tính chống viêm và không chứa nhân steroid.
- Có chung cơ chế tác dụng là ức chếcác chất trung gian hoá học gây viêm, quan trọng nhất là prostaglandine -đồng thời cũng gây tácdụng phụ.
- Là thuốc giảm đau, nhưng khác với các thuốc opiat, NSAIDs là thuốc giảm đau ngoại vi và không có tác dụng gây nghiện.
- Chỉ làm giảm các triệu chứng viêm mà không loại trừ được các nguyên nhân gây viêm, không làm thay đổi tiến triển của quá trình bệnh lý chính.
- Hiện thuốc được chia thành hai nhómchính:
+ Nhóm thuốc ức chế COX không chọn lọc: (cổ điển) với nhiều tác dụng không mong muốn về tiêu hóa (viêm, loét, thủng... dạ dày tá trạng, ruột non...)
+ Nhóm thuốc ức chế ưu thế (hoặc chọn lọc) COX-2: ( meloxicam, celecoxib, etoricoxib... có ưu thế là tác dụng không mong muốn về tiêu hóa thấp, xong cần thận trọng trong các trường hợp có bệnh lý tim mạch (suy tim xung huyết, bệnh lý mạch vành...).
- Việc chỉ định một thuốc nào trong nhóm cần cân nhắc trên một bệnh nhân cụ thể.
- Thuốc chống viêm không steroids là một thuốc quan trọng ban đầu trong bậc thang giảm đau của Tổ chức Y tế Thế giới.
I.Cơ chế:
- Prostaglandin và leucotrien được tổng hợp từ các phospholipid màng tế bào (tế bào nội mô, bạch cầu,...)
|  |
- Enzym quan trọng trong quá trình này là phospholipase A2,Cyclo-oxygenase (COX), Lypoxygenase (LOX):
+ Phospholipase A2 bị ức chế bởi các Glucocorticoid
+ Cyclo-oxygenase (COX) bị ức chế bởi các thuốc NSAIDs
-Cơ chế chủ yếu: Ức chế sự sinh tổng hợp các Prostaglandin (PG) bằng cách ức chế enzym cyclo-oxygenase (COX):
+COX-2hầu như không có mặt trong các tổ chức bình thường, mà được tạo ra do cảm ứng, chủ yếu tại các tổ chức viêm -->Nếu COX-2 bị ức chế, sẽ kiểm soát được quá trình viêm mà không ảnh hưởng tới các chức năng khác của cơ thể. -Tuy nhiên, trên thực tế không có thuốc kháng viêm nào hoàn toàn chỉ ức chế COX-2, tức là chỉ có tác dụng kháng viêm mà hoàn toàn không có tác dụng bất lợi.
+COX-2hầu như không có mặt trong các tổ chức bình thường, mà được tạo ra do cảm ứng, chủ yếu tại các tổ chức viêm -->Nếu COX-2 bị ức chế, sẽ kiểm soát được quá trình viêm mà không ảnh hưởng tới các chức năng khác của cơ thể. -Tuy nhiên, trên thực tế không có thuốc kháng viêm nào hoàn toàn chỉ ức chế COX-2, tức là chỉ có tác dụng kháng viêm mà hoàn toàn không có tác dụng bất lợi.
Prostaglandin (PG)
+ Là các acid béo không bão hòa ở các mô, có vai trò như một chất trung gian hóa học của quá trình viêm và nhận cảm đau, ngoài ra còn có các tác dụng sinh lý ở các mô riêng biệt.
+ Về cơ bản, PG được chia thành : Các PG cổ điển: gồm các loại A, B, C, D, E, F. PGG và PGH khác với các loại trên vì có Oxy ở C15. Các prostacyclin: PGI, còn gọi là PGX. Các thromboxan: TXA, TXB.
Leucotrien
+ Là một nhóm các chất trung gian hóa học gây viêm họ eicosanoid được sản xuất trong bạch cầu và thường đi kèm với việc sản xuất histamine và prostaglandin. Tuy nhiêm chúng thường được đề cập nhiều trong các bệnh hô hấp:
Gây co thắt phế quản (mạnh hơn histamine100-10000 lần).
Tăng tính phản ứng của cơ trơn phế quản, ví dụ đối với dị nguyên
Lôi kéo tế bào viêm, đặc biệt là bạch cầu ái toan.
Tăng tính thấm thành mạch (gây phù nề và tắc nghẽn đường hô hấp)
Trong bài chúng ta chỉ đề cập đến Prostaglandin (PG)
|
II. Enzym cyclooxygenase(COX)
- COX-1 : duy trì các hoạt động sinh lý bình thường của tế bào. Tham gia trong quá trình sản xuất các PG có tác dụng điều hoà các chức phận sinh lý, ổn định nội môi, bảo vệ tế bào do đó còn gọi là enzym giữ nhà.
- COX-2:thúc đẩy quá trình viêm. Trong các mô viêm, nồng dộ COX-2 cao tới 80 lần do các kích thích viêm gây cảm ứng và hoạt hoá mạnh COX-2. Vì thế COX-2 còn gọi là enzym cảm ứng -->Như vậy thuốc ức chế COX-1 có nhiều tác dụng phụ không mong muốn. Thuốc ức chế COX-2 mạnh sẽ có tác dụng chống viêm mạnh mà ít gây tác dụng phụ. |  |
1.Trên tim mạch:
a. Hệ Đại tuần hoàn
Co mạch
|
Giãn mạch
|
- Thromboxan A2: gây co mạch mạnh
|
- PGE: có tác dụng giãn mạch nhất là mao động mạch,Các tĩnh mạch lớn không chịu ảnh hưởng của PGE.
- PGD2:Ở nồng độ thấp phần lớn các mạch đều giãn(mạch tạng, mạch vành và mạch thận).
|
b. Tiểu tuần hoàn:
- PGD2:Ở nồng độ thấp phần lớn các mạch đều giãn(mạch tạng, mạch vành và mạch thận) chỉ có mạch phổi lại co.
- PGF2α: gây co mạch cả động mạch và tĩnh mạch phổi
- PGF2α: gây co mạch cả động mạch và tĩnh mạch phổi
- Leucotrien(LT): LTC4 và LTD4 gây hạ HA do làm giảm V tuần hoàn và giảm co bóp cơ tim(vì làm giảm lưu lượng mạch vành).Tác dụng quan trọng của LT là làm thoát huyết tương tại mao mạch hơn histamin tới 100 lần
|
2.Trên máu:
- PGI2: ức chế ngưng kết tiểu cầu
|
- TXA2 có tác dụng làm ngưng kết tiểu cầu ngược với tác dụng của PGI2
|
- PG ức chế chức phận và sự tăng sinh của lympho kìm hãm đáp ứng miễn dịch. PGE2 ức chế sự biệt hoá của lympho B, sự tăng sinh của lympho T và sự giải phóng các lymphokin.
- LTB4 là tác nhân hoá hướng động mạnh với bạch cầu đa nhân, bạch cầu ưa acid và bạch cầu đơn nhân3. Trên cơ trơn:
a. Trên cơ trơn khí-phế quản:
- LTB4 là tác nhân hoá hướng động mạnh với bạch cầu đa nhân, bạch cầu ưa acid và bạch cầu đơn nhân3. Trên cơ trơn:
a. Trên cơ trơn khí-phế quản:
Co
|
Giãn
|
- Các PGF và PGD2
- Prostaglandin eroxid(PGG và PGH) và
- TXA2
- LTC4 và LTD4 gây co phế quản mạnh hơn histamin 100 lần.
|
- Các PGE gây giãn
- PGI2 gây giãn và đối kháng với các tác nhân gây co khí phế quản
|
b.Trên tử cung:
Co
|
giãn
|
- Các PGF và TXA2 gây co tử cung không chửa và chửa
|
- Các PGE lànm giãn tử cung không chửa
|
4. Trên nhu động ống tiêu hoá: - Các PGE và PGF gây co thắt cơ dọc của dạ dày ruột, trong khi cơ vòng thường lại giãn dưới tác dụng của PGE và co thắt với PGF.
- PGG, PGH, PTXA2, PGI2 gây co bóp ruột nhưng yếu hơn PGE, PGF - Các LT gây co bóp mạnh ruột5. Trên sự bài tiết của dạ dày ruột:
- PGE ức chế bài tiết acid của dạ dày dưới tác dụng của kích thích của thức ăn, histamin hoặc gastrin. Mặt khác kích thích sản xuất dịch nhầyvà gây giãn mạch đó là những tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày.
6. Trên thận:
- PGG, PGH, PTXA2, PGI2 gây co bóp ruột nhưng yếu hơn PGE, PGF - Các LT gây co bóp mạnh ruột5. Trên sự bài tiết của dạ dày ruột:
- PGE ức chế bài tiết acid của dạ dày dưới tác dụng của kích thích của thức ăn, histamin hoặc gastrin. Mặt khác kích thích sản xuất dịch nhầyvà gây giãn mạch đó là những tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày.
6. Trên thận:
- PGE2 và PGI2 làm tăng dòng máu tới thận gây lợi niệu tăng thải Na+ và K+.
|
- TXA2 làm giảm dòng máu tới thận giảm sức lọc cầu thận
|
- Các PGEcòn ức chế tái hấp thu nước cảu ADH.
- Cùng với PGI2 và PGD2, PGE gây tiết renin do tác dụng kích thích trực tiếp lên tế bào hạt cạnh cầu thận
B. Cơ chế cụ thể:
I.Tác dụng hạ sốt
- Cơ chế gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố...( chất gây sốt ngoại lai - pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầusản xuất các chất gây sốt nội tại, chất này hoạt hóa men cylo-oxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhiều nhất là PG E1 và E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi, PG sẽ gây sốt – do:
+ Làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa)
+ Giảm quá trình thải nhiệt (co mạch da...).
Chất gây sốt nội tạicòn tác động trực tiếp lên trung tâm điều hòa nhiệt làm thay đổi điểm đặt nhiệt.
a. Đặc điểm thuốc:
- Tác dụng lên trung tâm:tiêm thuốc thẳng vào trung khu điều hòa thân nhiệt thì thấy tác dụng hạ sốt rõ rệt. Thuốc không gây hạ thân nhiệt ở người bình thường. -Thuốc làm tăng quá trình thải nhiệt như: giãn mạch da, tăng tiết mồ hôi, và không tác dụng trên quá trình sinh nhiệt.
- Tác dụng lên trung tâm:tiêm thuốc thẳng vào trung khu điều hòa thân nhiệt thì thấy tác dụng hạ sốt rõ rệt. Thuốc không gây hạ thân nhiệt ở người bình thường. -Thuốc làm tăng quá trình thải nhiệt như: giãn mạch da, tăng tiết mồ hôi, và không tác dụng trên quá trình sinh nhiệt.
- Thuốc không tác động lên nguyên nhângây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng.
b. Cơ chế: - Thuốc hạ sốt tác dụng lên trung tâm làm điểm đặt nhiệt về với sinh lý bình thường
b. Cơ chế: - Thuốc hạ sốt tác dụng lên trung tâm làm điểm đặt nhiệt về với sinh lý bình thường
- Ức chế COX làm giảm tổng hợp PG do đó làm giảm quá trình gây sốt nên có tác dụng hạ sốt.
2. Tác dụng chống viêm
a. Đặc điểm:
- Tác dụng lên hầu hết các loại viêm không kể nguyên nhân. -Chỉ ở liều cao mới có tác dụng chống viêm. -Thuốc có tác dụng lên thời kỳ đầu của quá trình viêm.
b. Cơ chế:
-Thuốc có tác dụng ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp PG. -Thuốc còn làm bền vững màng lysosom do đó hạn chế giải phóng các enzyme của lysosom trong quá trình thực bào, nên có tác dụng chống viêm. -Ngoài ra thuốc còn ức chế các chất trung gian hóa học của quá trình viêm như các kinin huyết tương, ức chế cơ chất của enzyme, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thể. -Riêng nhóm salicylat(Aspirin) còn làm tăng giải phóng steroid nên làm tăng tác dụng chống viêm.
b. Cơ chế:
-Thuốc có tác dụng ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp PG. -Thuốc còn làm bền vững màng lysosom do đó hạn chế giải phóng các enzyme của lysosom trong quá trình thực bào, nên có tác dụng chống viêm. -Ngoài ra thuốc còn ức chế các chất trung gian hóa học của quá trình viêm như các kinin huyết tương, ức chế cơ chất của enzyme, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thể. -Riêng nhóm salicylat(Aspirin) còn làm tăng giải phóng steroid nên làm tăng tác dụng chống viêm.
3. Tác dụng giảm đau
a. Đặc điểm:
-Thuốc tác dụng lên các cơn đau nông nhẹ, khu trú hoặc lan tỏa như đau đầu, đau cơ, đau răng, đau khớp. -Đặc biệt có tác dụng tốt đối với đau do viêm. Không có tác dụng lên các đau nội tạng như morphine. -Không gây ngủ, không gây khoái cảm, không gây nghiện. -Tác dụng giảm đau của thuốc NSAIDs liên quan mật thiết với tác dụng chống viêm.
b. Cơ chế:
- Thuốc làm ức chế tổng hợp PGF2α nên giảm tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin.
-Thuốc tác dụng lên các cơn đau nông nhẹ, khu trú hoặc lan tỏa như đau đầu, đau cơ, đau răng, đau khớp. -Đặc biệt có tác dụng tốt đối với đau do viêm. Không có tác dụng lên các đau nội tạng như morphine. -Không gây ngủ, không gây khoái cảm, không gây nghiện. -Tác dụng giảm đau của thuốc NSAIDs liên quan mật thiết với tác dụng chống viêm.
b. Cơ chế:
- Thuốc làm ức chế tổng hợp PGF2α nên giảm tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin.
Mở rộng:
Các nhóm giảm đau:
1. Thuốc giảm đau không Opioid
Paracetamol Aspirin NSAIDs (Non Steroidal Anti- Inflamatory Drugs): Thuốc kháng viêm không steroid 2. Thuốc giảm đau nhóm Opioid
- Thuốc giảm đau nhóm opioid là nhóm các chất tự nhiên và tổng hợp, có các tính chất như morphine tác động lên các thụ thể opioid:
Codein Phosphat, Morphin, Pethidin hydrocloride 3. Thuốc dùng trong bệnh Gút 4. Thuốc chống viêm khác Corticoid (Hormon tuyến thượng thận) Enzyme 5. Thuốc hỗ trợ giảm đau 
Bậc thang giảm đâu:
|
4. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu & chống đông máu
-Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzyme chuyển endoperocyd của PGG2/H2 thành thromboxan A2 (chỉ tồn tại trong 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng ở tế bào nội mạc lại có prostacyclin synthetase là enzyme tổng hợp PGI2 (prostacyclin) có tác dụng đối kháng với thromboxan A2. -->Vì vậy tiểu cầu chảy trong thành mạch bình thường không bị đông vón. Khi nội mạc mạch bị tổn thương thì PGI2 giảm, mặt khác tiểu cầu tiếp xúc với nội mạc bị tổn thương sẽ giải phóng ra thromboxan A2 đồng thời phóng ra các giả túc làm dính các tiểu cầulại với nhau, đó là hiện tượng ngưng kết tiểu cầu làm cho máu đông lại.
-Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzyme chuyển endoperocyd của PGG2/H2 thành thromboxan A2 (chỉ tồn tại trong 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng ở tế bào nội mạc lại có prostacyclin synthetase là enzyme tổng hợp PGI2 (prostacyclin) có tác dụng đối kháng với thromboxan A2. -->Vì vậy tiểu cầu chảy trong thành mạch bình thường không bị đông vón. Khi nội mạc mạch bị tổn thương thì PGI2 giảm, mặt khác tiểu cầu tiếp xúc với nội mạc bị tổn thương sẽ giải phóng ra thromboxan A2 đồng thời phóng ra các giả túc làm dính các tiểu cầulại với nhau, đó là hiện tượng ngưng kết tiểu cầu làm cho máu đông lại.
- Aspirin ở liều thấp (0,3-1g): làm ức chế mạnh cyclo-oxygennase (COX) của tiểu cầu, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 (chất làm đông vón tiểu cầu) nên có tác dụng chống kết tập tiểu cầu và chống đông máu.
- Liều cao (>2g) lại ức chế COX của thành mạch làm giảm tổng hợp PGI2 (prostacyclin - là chất chống đông vón tiểu cầu) nên có tác dụng ngược lại làm tăng kết tập tiểu cầu và tăng đông máu nhưng trong đó tác dụng làm giảm thromboxanA2 là chính. |  |
- Tác dụng chống viêm của các thuốc khác nhau, lấy aspinrin làm chuẩn thì Diclofenac, Indomethacin có tác dụng chống viêm mạnh gấp 10 lần, Naproxen, Piroxicam,gấp từ 6,5 - 4,9 đến 3,9 lần. Có thể sắp xếp hiệu lực chống viêm của các thuốc theo thứ tự của chúng với liều trung bình như sau:
Diclofenac - Indometacin - Piroxicam - Ketoprofen - Naproxen - Aspirin.
- Tác dụng giảm đau của các thuốc Diclofenac, Indomethacin mạnh gấp 6-31 lần so với Aspirin. Tác dụng giảm đau với liều trung bình được xếp theo thứ tự như sau:
Diclofenac - Indomethacin - Piroxicam - Naproxen - Ibuprofen - Aspirin - Ketoprofen.
|
C. Tác dụng phụ của NSAID
- Người ta thấy rằng sự an toàn của thuốc kháng viêm phụ thuộc vào khả năng ức chế chuyên biệt, ức chế ưu thế, ức chế chọn lọc hay không ức chế chọn lọc men COX-2.
I. Tác dụng phụ do ức chế Enzym Cyclooxygenase (COX):
I. Tác dụng phụ do ức chế Enzym Cyclooxygenase (COX):
- Đường tiêu hóa: do ức chế tổng hợp các PG (PG E2) bảo vệ niêm mạc làm dịch vị kích thích niêm mạc dạ dày – tá tràng --> loét, xuất huyết tiêu hóa.
- Rối loạn đông máu: do ức chế tổng hợp TXA2, PGI2; chống kết tập tiểu cầu làm tăng thời gian chảy máu.
- Thận: do ức chế tổng hợp các PG làm rối loạn lượng máu qua thận, sự lọc cầu thận, sự chuyển vận các ion trong ống thận , gây phù, suy thận cấp và mạn.
- Rối loạn đông máu: do ức chế tổng hợp TXA2, PGI2; chống kết tập tiểu cầu làm tăng thời gian chảy máu.
- Thận: do ức chế tổng hợp các PG làm rối loạn lượng máu qua thận, sự lọc cầu thận, sự chuyển vận các ion trong ống thận , gây phù, suy thận cấp và mạn.
-Với phụ nữ có thai:
+ Trong 3 tháng đầu: dễ gây quái thai
+ Trong 3 tháng cuối dễ gây các rối loạn ở phổi, liên quan đến đóng ống động mạch. Do giảm PGE và PGF kéo dài thời gian mang thai, chậm chuyển dạ vì PGE và PGF tăng co bóp tử cung, trước khi đẻ vài giờ sự tổng hợp các PG này tăng mạnh.
Các tác dụng phụ khác:
- Phản ứng dị ứng: Tổn thương da: ban xuất huyết, mụn bọng nước;
- Phản ứng dị ứng: Tổn thương da: ban xuất huyết, mụn bọng nước;
- Gây cơn hen giả và tỷ lệ cao người hen không chịu thuốc vó thể do NSAID ức chế COX nên chuyển hóa theo con đường LOX tăng gây tăng leucotrien...
- Độc tính đối với tủy, máu: nhóm Pyrazol
- Rối loạn thần kinh – giác quan: nhóm Indol
- Dùng liều càng cao hoặc thời gian dùng càng kéo dài nguy cơ bị tác dụng phụ càng cao
- Độc tính đối với tủy, máu: nhóm Pyrazol
- Rối loạn thần kinh – giác quan: nhóm Indol
- Dùng liều càng cao hoặc thời gian dùng càng kéo dài nguy cơ bị tác dụng phụ càng cao
D. Phân loại
1.Dẫn xuất acid salicylic:Acid salicylic, Acid acetyl salicylic (Aspirin) Methyl salicylat.
2.Dẫn xuất pyrazolon:Metamizol (Alnagin),Phenylbutazon
3.Dẫn xuất indol:Indometacin, Sulindac
4.Dẫn xuất phenylacetic: Diclofenac,Alclofenac,Fentiazac
4.Dẫn xuất phenylacetic: Diclofenac,Alclofenac,Fentiazac
5.Dẫn xuất propionic:Ibuprofen, Indoprofen, Pirprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen
6.Dẫn xuất oxicam: Piroxicam (Feldene),Tenoxicam (Tilcotil)
6.Dẫn xuất oxicam: Piroxicam (Feldene),Tenoxicam (Tilcotil)
7.Dẫn xuất anilin: Paracetamol(acetaminophen), Phenacetin
8.Thuốc ức chế chọn lọc COX-2: Meloxicam (Mobic),Nimesulide
9.Các thuốc ức chế chuyên biệt COX-2(nhóm COXIBs)
- Rofecoxib, Celecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib...
9.Các thuốc ức chế chuyên biệt COX-2(nhóm COXIBs)
- Rofecoxib, Celecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib...
Khả năng chống viêm:
Diclofenac - Indometacin - Piroxicam - Ketoprofen - Naproxen - Aspirin.
I. Aspirin (acid acetyl salicylic)
- Tác dụng
+ Liều thấp: hạ sốt, giảm đau + Liều cao: chống viêm + Chống đông vón tiểu cầu liều từ 40- 100mg/ngày hiện tại đang được áp dựng nhiều. + Trên sự thải trừ uric: Thấp: ¯ thải uric (nặng bệnh gút) Cao: thải uric |  |
- Chỉ định
+ Giảm các cơn đau nhẹ và vừa + Hạ sốt + Chống viêm cấp và mạn (như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp...) + Dự phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở người có bệnh lý tim mạch
+ Giảm các cơn đau nhẹ và vừa + Hạ sốt + Chống viêm cấp và mạn (như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp...) + Dự phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở người có bệnh lý tim mạch
- Tác đụng không mong muốn:
+ Trên ống tiêu hoá:ức chế PGE2 làm acid và pepsin tấn công--> gây loét dd - tá tràng.
Cách phòng: uống thuốc sau ăn, viên nén có bao, uống cùng thuốc bảo vệ dạ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs).
+ Trên ống tiêu hoá:ức chế PGE2 làm acid và pepsin tấn công--> gây loét dd - tá tràng.
Cách phòng: uống thuốc sau ăn, viên nén có bao, uống cùng thuốc bảo vệ dạ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs).
+ Héi chứng Salicyle: buồn nôn, ù tai, điếc, lú lẩn + Ngộđộc: khi dùng liều > 10g + Liều chết: ≈ 20g với người lớn - Chế phẩm: Aspirin PH8, Aspirin, Aspégic (lysin acetyl salicylat)
- Tác dụng chống viêm mạnh so với aspirin
- Không dùng điều trị sốt đơn thuần - Tỷ lệ gặp độc tính cao từ 20-50%
- Sinh khả dụng ≈ 100%
- Thấm được vào dịch ổ khớp - Chỉ định: viêm khớp, đau dây thần kinh |  |
III. Dẫn xuất Phenyl acetic - Diclofenac (Voltaren)
Đặc điểm tác dụng
- Ức chế COX mạnh hơn Indomethacin - t/2 ngắn nhưng tích lũy ở dịch bao khớp nên tác dụng dài - Ngoài đường uống, có chế phẩm bôi ngoài da.
Chỉ định
- Viêm khớp mạn, thoái hóa khớp, viêm đa khớp - Giảm đau cấp và mạn |  |
IV. Dẫn xuất Enolic (Oxicam)
* Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil)
- Tác dụng chống viêm mạnh - Thời gian tác dụng dài - Ít gắn vào mỡ, dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, ít thấm vào thần kinh --> ít tai biến.
-Chỉ định: Viêm mạn, đau sau phẫu thuật
|  |
* Meloxicam (Mobic)
- Trên lâm sàng ức chế COX2 gấp 10 lần COX1 |
V. Dẫn xuất Propionic:
* Ibuprofen, naproxen Đặc điểm tác dụng
- Ít TDKMM, nhất là trên đường tiêu hóa so với aspirin, indomethacin => dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính.
Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính + Giảm đau nhẹ và vừa + Hạ sốtVI. Ức chế chọn lọcCOX2
- Ít TDKMM, nhất là trên đường tiêu hóa so với aspirin, indomethacin => dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính.
Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính + Giảm đau nhẹ và vừa + Hạ sốtVI. Ức chế chọn lọcCOX2
- Đặc điểm tác dụng
+ Tác dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM +t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày +Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim do kết tập tiểu cầu chỉ phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin) +Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong các mô bị viêm +Chỉ định tốt cho đau do viêm xương khớp
+ Tác dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM +t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày +Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim do kết tập tiểu cầu chỉ phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin) +Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong các mô bị viêm +Chỉ định tốt cho đau do viêm xương khớp
- Tai biến:
+Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều + Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận)
+Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều + Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận)
- Các thuốc nhóm ‘coxib’ hiện đang dùng
* Celecoxib (Celebrex)
- Ức chế chọn lọc trên COX2 gấp 100-400 lần - t/2 = 11h, liều 100mg x 2 lần/ngày, thấp khớp 200mg x 2 lần/ngày - Chỉ định: đau do viêm xương khớp * Etoricoxib - Hấp thu không hoàn toàn (83%) - t/2 = 20-26h, liều 60-90mg hoặc 120mg x 1 lần/ngày. - Hay được chỉ định cho các trường hợp viêm khớp |  |
VII. Dẫn xuất para aminophenol -Paracetamol (acetaminophen)
- Đặc điểm tác dụng:
+Giảm đau - hạ sốt: Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin. + Chống viêm: Không tác dụng --> không thuộc nhóm thuốc CVKS. Lý do: trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxyd, làm mất tác dụng ức chế COX của paracetamol, không ức chế sự hoạt hóa bạch cầu trung tính như các CVKS khác.
- Đặc điểm tác dụng:
+Giảm đau - hạ sốt: Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin. + Chống viêm: Không tác dụng --> không thuộc nhóm thuốc CVKS. Lý do: trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxyd, làm mất tác dụng ức chế COX của paracetamol, không ức chế sự hoạt hóa bạch cầu trung tính như các CVKS khác.
- Lâm sàng: paracetamol được dùng để hạ sốt, giảm đau.Chỉ định tốt cho những người không dùng được aspirin (loét tiêu hóa, rối loạn đông máu). - Độc tính:
+ Liều thông thường: không gây tổn thương đường tiêu hóa, mất thăng bằng base-acid, rối loạn đông máu. + Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5 - 6 ngày. Do paracetamol bị oxy hóa ở gan tạo ra N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan). Điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (tiền thân của glutathion), bệnh nhân có thể qua khỏi(tuy nhiên hay dùng luôn Glutathion). Sau 36 giờ, gan đã bị tổn thương, kết quả sẽ kém.
E. Nguyên tắc sử dụng thuốc chống viêm không steroid- NSAIDs -Nên bắt đầu bằng loại thuốc có ít tác dụng không mong muốn nhất. Lý do lựa chọn thuốc trong nhóm dựa trên tình trạng cụ thể của mỗi bệnh nhân. Cần thận trọng ở các đối tượng có nguy cơ: tiền sử dạ dày, tim mạch, dị ứng, suy gan, suy thận, người già, phụ nữ có thai... và chỉ định thuốc dựa trên sự cân nhắc giữa lợi và hại khi dùng thuốc. - Nên khởi đầu bằng liều thấp nhất, không vượt liều tối đa và duy trì liều tối thiểu có hiệu quả. Dùng thuốc trong thời gian ngắn nhất có thể. - Phải theo dõi các tai biến dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng... - Không sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc chống viêm không steroid, vì kết hợp các thuốc trong nhóm không tăng hiệu quả mà gây tăng tác dụng không mong muốn. - Đường tiêm bắp không dùng quá 3 ngày.Nên dùng đường uống do thuốc được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa. Mỗi thuốc có dạng bào chế riêng, do đó đa số các thuốc uống khi no song một số thuốc có thời gian uống theo khuyến cáo của nhà sản xuất. Ví dụ Voltaren SR: uống sau ăn 1h, chứ không uống lúc no như các loại diclofenac khác - Cần kết hợp với thuốc giảm đau (nhóm paracetamol) và cố gắng điều trị nguyên nhân gây bệnh (điều trị đặc hiệu, điều trị cơ bản bệnh, kết hợp nhóm DMARDs- Disease-modifying antirheumatic drugs đối với một số bệnh khớp tự miễn).I. Chỉ định và chống chỉ định của thuốc chống viêm không steroid
a) Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid trong thấp khớp học
- Các bệnh viêm khớp:Thấp khớp cấp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp phản ứng, viêm khớp vảy nến, gút, viêm khớp tự phát thiếu niên... - Các bệnh hệ thống(luput ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì toàn thể...) - Thoái hóa khớp (hư khớp):thoái hóa cột sống, đau cột sống cổ, đau vai gáy, đau thắt lưng cấp hoặc mạn tính, đau thần kinh toạ... - Bệnh lý phần mềm do thấp:Viêm quanh khớp vai, viêm lồi cầu xương cánh tay, hội chứng De Quervain, hội chứng đường hầm cổ tay...
a) Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid trong thấp khớp học
- Các bệnh viêm khớp:Thấp khớp cấp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp phản ứng, viêm khớp vảy nến, gút, viêm khớp tự phát thiếu niên... - Các bệnh hệ thống(luput ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì toàn thể...) - Thoái hóa khớp (hư khớp):thoái hóa cột sống, đau cột sống cổ, đau vai gáy, đau thắt lưng cấp hoặc mạn tính, đau thần kinh toạ... - Bệnh lý phần mềm do thấp:Viêm quanh khớp vai, viêm lồi cầu xương cánh tay, hội chứng De Quervain, hội chứng đường hầm cổ tay...
b) Chống chỉ định của thuốc chống viêm không steroid
- Chống chỉ định tuyệt đối:
+ Bệnh lý chảy máu không được kiểm soát + Tiền sử dị ứng, mẫn cảm với thuốc + Loét dạ dày tá tràng đang tiến triển + Suy tế bào gan mức độ vừa đến nặng + Phụ nữ có thai ba tháng đầu hoặc ba tháng cuối, phụ nữ đang cho con bú
- Chống chỉ định tương đối, thận trọng: + Nhiễm trùng đang tiến triển. + Hen phế quản + Tiền sử viêm loét dạ dày tá tràng
- Chống chỉ định tuyệt đối:
+ Bệnh lý chảy máu không được kiểm soát + Tiền sử dị ứng, mẫn cảm với thuốc + Loét dạ dày tá tràng đang tiến triển + Suy tế bào gan mức độ vừa đến nặng + Phụ nữ có thai ba tháng đầu hoặc ba tháng cuối, phụ nữ đang cho con bú
- Chống chỉ định tương đối, thận trọng: + Nhiễm trùng đang tiến triển. + Hen phế quản + Tiền sử viêm loét dạ dày tá tràng
c) Khuyến cáo sử dụng thuốc chống viêm không steroid khi có nguy cơ tiêu hóa
- Cần điều trị dự phòng biến chứng tiêu hóa do thuốc chống viêm không steroid ở các đối tượng có nguy cơ:
+ Các yếu tố nguy cơ cao: nữ, trên 60 tuổi; tiền sử loét dạ dày tá tràng, tiền sử xuất huyết tiêu hoá cao; cần sử dụng thuốc chống viêm không steroid liều cao; sử dụng kết hợp 2 loại thuốc chống viêm không steroid (một cách sai lầm), kết hợp với aspirin liều thấp. + Các yếu tố nguy cơ trung bình:nữ giới, tuổi trên 55 tuổi; tiền sử có các triệu chứng tiêu hoá (đau thượng vị, đầy hơi, ợ hơi, ợ chua, chậm tiêu...); hút thuốc lá, uống rượu; nhiễm HP; bệnh viêm khớp dạng thấp; tình trạng dinh dưỡng kém; stress tinh thần hoặc thể chất mới xuất hiện.
Phương pháp:
-Hạn chế sử dụng thuốc: liều thấp nhất có thể và thời gian dùng ngắn nhất có thể -Ưu tiên lựa chọn các thuốc ức chế chọn lọc COX 2 như celecoxib, etoricoxib hoặc các thuốc có dạng bào chế đặc biệt như piroxicam-β- cyclodextrin... -Sử dụng kèm các thuốc ức chế bơm proton: Thuốc nhóm này có hiệu quả dự phòng và điều trị các tổn thương dạ dày tá tràng do chống viêm không steroid. (Omeprazole 20mg hoặc các thuốc trong nhóm như Esomeprazole 20 mg uống 1 viên vào buổi tối trước khi đi ngủ). Các thuốc này ít hiệu quả dự phòng các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa dưới. Do vậy đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao nên dùng nhóm ức chế chọn lọc COX 2. Một số trường hợp có nguy có rất cao về tiêu hóa mà có chỉ định dùng thuốc chống viêm không steroid, có thể kết hợp nhóm ức chế chọn lọc COX 2 với thuốc ức chế bơm proton. -Không nên sử dụng các thuốc chất kháng acid dạng gel có chứa aluminium trong dự phòng tổn thương dạ dày tá tràng do chống viêm không steroid. Các thuốc nhóm này có tác dụng với các cơn đau bỏng rát hoặc tình trạng khó chịu do acid gây ra ở dạ dày, thực quản song không có tác dụng dự phòng. Hơn nữa, chúng có thể gây cản trở hấp thu các thuốc khác.
d. Nguyên tắc sử dụng thuốc ở các đối tượng có nguy cơ tim mạch
+ Các yếu tố nguy cơ cao: nữ, trên 60 tuổi; tiền sử loét dạ dày tá tràng, tiền sử xuất huyết tiêu hoá cao; cần sử dụng thuốc chống viêm không steroid liều cao; sử dụng kết hợp 2 loại thuốc chống viêm không steroid (một cách sai lầm), kết hợp với aspirin liều thấp. + Các yếu tố nguy cơ trung bình:nữ giới, tuổi trên 55 tuổi; tiền sử có các triệu chứng tiêu hoá (đau thượng vị, đầy hơi, ợ hơi, ợ chua, chậm tiêu...); hút thuốc lá, uống rượu; nhiễm HP; bệnh viêm khớp dạng thấp; tình trạng dinh dưỡng kém; stress tinh thần hoặc thể chất mới xuất hiện.
Phương pháp:
-Hạn chế sử dụng thuốc: liều thấp nhất có thể và thời gian dùng ngắn nhất có thể -Ưu tiên lựa chọn các thuốc ức chế chọn lọc COX 2 như celecoxib, etoricoxib hoặc các thuốc có dạng bào chế đặc biệt như piroxicam-β- cyclodextrin... -Sử dụng kèm các thuốc ức chế bơm proton: Thuốc nhóm này có hiệu quả dự phòng và điều trị các tổn thương dạ dày tá tràng do chống viêm không steroid. (Omeprazole 20mg hoặc các thuốc trong nhóm như Esomeprazole 20 mg uống 1 viên vào buổi tối trước khi đi ngủ). Các thuốc này ít hiệu quả dự phòng các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa dưới. Do vậy đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao nên dùng nhóm ức chế chọn lọc COX 2. Một số trường hợp có nguy có rất cao về tiêu hóa mà có chỉ định dùng thuốc chống viêm không steroid, có thể kết hợp nhóm ức chế chọn lọc COX 2 với thuốc ức chế bơm proton. -Không nên sử dụng các thuốc chất kháng acid dạng gel có chứa aluminium trong dự phòng tổn thương dạ dày tá tràng do chống viêm không steroid. Các thuốc nhóm này có tác dụng với các cơn đau bỏng rát hoặc tình trạng khó chịu do acid gây ra ở dạ dày, thực quản song không có tác dụng dự phòng. Hơn nữa, chúng có thể gây cản trở hấp thu các thuốc khác.
d. Nguyên tắc sử dụng thuốc ở các đối tượng có nguy cơ tim mạch
- Nếu dùng aspirin, uống aspirin trước khi uống thuốc chống viêm không steroid ít nhất 02 giờ (đặc biệt nếu là ibuprofen; nếu celecoxibthì không cần) -Không sử dụng thuốc chống viêm không steroid trong vòng 3-6 tháng nếu có bệnh lý tim mạch cấp hoặc can thiệp tim mạch -Theo dõi và kiểm soát huyết áp chặt chẽ -Sử dụng liều thuốc chống viêm không steroid thấp, loại có thời gian bán thải ngắn và tránh các loại giải phóng chậm
e. Nguyên tắc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân mắc bệnh khớp - Nguy cơ thấp: dưới 65 tuổi, không có nguy cơ tim mạch, bệnh lý khớp không đòi hỏi sử dụng thuốc thuốc chống viêm không steroid (CVKS) liều cao và kéo dài, không kết hợp aspirin, corticosteroids, hoặc thuốc chống đông: chỉ định thuốc chống viêm không steroid kinh điển với liều thấp nhất có thể và thời gian ngắn nhất có thể. -Nguy cơ cao hoặc vừa: chỉ định các thuốc theo mức độ nguy cơ
Nguy cơ
|
Khuyến cáo chỉ định thuốc theo mức độ nguy cơ
|
Nguy cơ vừa
| |
- ≥65 tuổi
- Cần phải sử dụng thuốc chống viêm không steroid liều cao và kéo dài - Không có tiền sử hoặc biến chứng loét đường tiêu hóa |
- Celecoxib mỗi ngày một lần
- Kết hợp thuốc ức chế bơm proton, hoặc misoprostol, hoặc thuốc ức chế thụ thể H2 liều cao |
- Nguy cơ tim mạch thấp, có thể đang dùng aspirin với mục đích dự phòng
|
- Nếu phải dùng aspirin, cần dùng liều thấp (75 - 81 mg/ngày)
|
- Cần phải sử dụng thuốc chống viêm không steroid liều cao và kéo dài
|
- Nếu phải kết hợp aspirin, dùng NSAID cổ điển ít nhất 2 trước khi uống aspirin
|
Nguy cơ cao
| |
- Người cao tuổi, gầy yếu hoặc tăng huyết áp, có bệnh lý gan, thận kèm theo
|
- Chỉ định acetaminophen <3 g/ngày
- Tránh thuốc NSAID nếu có thể |
- Có tiền sử biến chứng loét đường tiêu hóa hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ
|
- Dùng liều thuốc NSAID ngắt quãng
|
- Tiền sử tim mạch và dùng aspirin hoặc thuốc chống ngưng tập tiểu cầu để dự phòng
|
- Dùng thuốc NSAID liều thấp và loại có t1/2 ngắn
- Không dùng các loại thuốc NSAID dạng giải phóng chậm |
- Tiền sử suy tim
|
- Chỉ chỉ định thuốc NSAID khi thực sự cần thiết
- Theo dõi và quản lý huyết áp - Theo dõi creatinin và điện giải đồ |
- Nguy cơ tiêu hóa > nguy cơ tim mạch
|
- Celecoxib một lần mỗi ngày kết hợp thuốc ức chế bơm proton hoặc misoprostol
|
- Nguy cơ tim mạch > nguy cơ tiêu hóa
|
- Naproxen kết hợp thuốc ức chế bơm proton hoặc misoprostol
- Tránh thuốc ức chế bơm proton nếu dùng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu như clopidogrel |
Bảng liều một số thuốc chống viêm không steroid thường được sử dụng
Nhóm
|
Tên chung
|
Liều 24 giờ (mg)
|
Trình bầy (mg)
|
Proprionic
|
Ibuprofen
|
400-1200
|
Viên: 400
Viên đặt hậu môn: 500 |
Proprionic
|
Naproxen
|
250-1000
|
Viên: 250; 500; 275; 550
|
Oxicam
|
Piroxicam
|
10-40
|
Viên: 10, 20; ống: 20
|
Oxicam
|
Piroxicam-β-cyclodextrin
|
10-40
|
Viên: 20
|
Oxicam
|
Tenoxicam
|
20
|
Viên, ống 20
|
Diclofenac
|
Diclofenac
|
50-150
|
Viên: 25, 50; Viên đặt hậu môn: 100; Ống: 75
|
Nhóm coxib
|
Meloxicam
|
7,5-15
|
Viên: 7,5; ống 15
|
Nhóm coxib
|
Celecoxib
|
100-200
|
Viên: 100
|
Nhóm coxib
|
Etoricoxib
|
30-120
|
Viên: 30, 60, 90, 120
|
II. Một số ví dụ
- Diclofenac:Viên 50mg: 2 viên/ngày chia 2 sau ăn no.
- Diclofenac:Viên 50mg: 2 viên/ngày chia 2 sau ăn no.
Viên 75mg (dạng SR: phóng thích chậm) 1 viên/ngày sau ăn 1 giờ.
Có thể sử dụng dạng ống tiêm bắp 75 mg/ngày trong 1-3 ngày đầu khi bệnh nhân đau nhiều, sau đó chuyển sang đường uống. - Meloxicam: Viên 7,5mg: 2 viên/ngày, sau ăn no.
Dạng ống tiêm bắp 15 mg/ngày x 2- 3 ngày nếu bệnh nhân đau nhiều, sau đó chuyển sang đường uống. - Piroxicam:Viên hoặc ống 20 mg, uống 1 viên/ngày, uống sau ăn no
Tiêm bắp ngày 1 ống trong 1-3 ngày đầu khi bệnh nhân đau nhiều, sau đó chuyển sang đường uống. - Celecoxib: Viên 200 mg liều 1 đến 2 viên/ngày, uống sau ăn no. Không nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch và thận trọng hơn ở người cao tuổi. - Etoricoxib: Tùy theo chỉ định. Với gút cấp có thể uống 1 viên 90 mg hoặc 120 mg trong vài ngày đầu (không quá 8 ngày). Với các bệnh khác, dùng liều 30-45- 60-90 mg mỗi ngày (lúc no). Nên tránh chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch và thận trọng hơn ở người cao tuổi.
Đối với trẻ em nên cho một trong các thuốc sau:
- Aspirin: liều không quá 100 mg/kg/ngày (nhưng cần thận trọng). - Indomethacin: 2,5 mg/kg ngày. - Diclofenac: 2mg/kg/ngày. - Naproxen: 10 mg/kg/ngày.
- Aspirin: liều không quá 100 mg/kg/ngày (nhưng cần thận trọng). - Indomethacin: 2,5 mg/kg ngày. - Diclofenac: 2mg/kg/ngày. - Naproxen: 10 mg/kg/ngày.
---Bài viết còn nhiều thiếu sót mong bạn đọc góp ý thêm---
---theo dõi tại: kienthucykhoacuatoi.blogspot.com---
Tải bản PDF xem tốt hơn: Tải về
Tài liệu tham khảo:
1.Các NSAID Ths. Bs Nguyễn Phúc Học: Tải về
2. TS.Trần Thanh Tùng-Bộ môn dược -DHY HN: Tải về
3. Thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm-Biên soạn: Ths Võ Hồng Nho: Tải về
Sách:
1.Dược lý YHN: Tải về
2.Bài giảng YHN: Tải về
3.Dược lâm sàng-nguồn bách khoa y học:Tải về
